por Heleno Nazário

A verificação da capacidade de compostos químicos para tratar enfermidades é um dos aspectos testados para a validação e autorização de medicamentos. É uma etapa essencial para certificar que um princípio ativo em uma determinada formulação cause o efeito desejado. Em geral, usa-se uma progressão de modelos para esses testes, desde culturas em recipientes (in vitro) a modelos animais, as cobaias, para avaliar a segurança e eficácia dos compostos antes de serem testados em humanos. Uma melhoria nesse processo está descrita no artigo Application of Machine Learning in the Development of Fourth Degree Quantitative Structure?Activity Relationship Model for Triclosan Analogs Tested against Plasmodium falciparum 3D7, publicado na revista ACS Omega e assinado pela equipe composta pelo biomédico Railton Marques de Souza Guimarães (São Lucas), o bioinformata Ivo Vieira (UNIR/Fiocruz), o matemático Fabrício Berton Zanchi (CFCAm/UFSB), o químico Rafael Caceres (UFCSPA) e o físico Fernando Berton Zanchi (Fiocruz).

O texto relata o desenvolvimento de um modelo matemático para realizar testes de um composto químico no combate a uma cepa do plasmódio, parasita causador da malária. A investigação contribui em diferentes aspectos da testagem e produção de medicamentos, como os custos de negócio, tempo de desenvolvimento e teste de formulações e compostos químicos e as questões de ética em pesquisa com animais.

O professor Fabrício Berton Zanchi, que atualmente é o decano do Centro de Formação em Ciências Ambientais na Universidade Federal do Sul da Bahia (UFSB), explica que o trabalho envolveu o uso de técnicas de aprendizado de máquina (machine learning) para desenvolver um modelo QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship, ou relação quantitativa de estrutura-atividade) de 4º grau. O modelo consegue prever a eficácia de compostos químicos análogos ao triclosan contra a cepa 3D7 do parasita Plasmodium falciparum, causador da malária. “Esse estudo representa um divisor de águas na luta contra este protozoário, ao combinar modelagem matemática com inteligência artificial para aprofundar a compreensão de como diferentes variações na estrutura química do triclosan, ao serem encontradas pelo modelo, podem aumentar sua eficácia no combate ao parasita, contribuindo para o desenvolvimento de tratamentos mais eficientes e com menos tempo para formulação de novos medicamentos”.

Conforme o professor Fabrício, apesar da malária ser uma doença tratável e curável, a resistência aos remédios antimaláricos já surge em diversos pontos do globo. Isso faz com que a doença siga na lista dos grandes problemas de saúde pública nas regiões tropicais e subtropicais, com casos ultrapassando 200 milhões e causando mais de 600 mil mortes anualmente, principalmente na África, devido à alta transmissão do Plasmodium falciparum. Nas Américas, Brasil, Venezuela e Colômbia concentraram 80% dos casos, sendo 99,9% das infecções no Brasil registradas na região amazônica. A doença é transmitida pelo mosquito Anopheles, e três espécies do protozoário que circulam no Brasil podem causar malária humana: Plasmodium falciparum, P. vivax e P. malariae.

Ganho de tempo, dinheiro e precisão

O estudo teve como objetivo calcular uma espécie de taxa que representa o nível de bloqueio do parasita (pEC50). Para isto, foi preciso usar a estrutura bidimensional de todas as 108 moléculas (derivados de triclosan) já testadas por outros grupos de pesquisa durante os últimos 30 anos. Estas estruturas foram recuperadas do repositório PubChem e submetida ao aplicativo Mold2, que calculou 777 descritores para cada molécula e devolveu os dados em uma planilha complexa. Nesse processo, explica Fernando Berton Zanchi, um dos autores e líder da pesquisa, o desenvolvimento se deu por meio de um programa em linguagem Python utilizando a biblioteca de aprendizado de máquina “Scikit-learn” para selecionar os melhores descritores. O programa divide aleatoriamente o conjunto total de moléculas em dois grupos a cada teste: um para treinamento e outro para teste na proporção de 70:30, neste caso, ficando com 75 compostos de treinamento e 33 de teste. Então, basicamente a cada interação, o programa combina os descritores em grupos de três, executa o treinamento preditivo de máquina e calcula o coeficiente de determinação (R²) entre o conjunto de dados pEC50 calculado e experimental.

Quando a combinação dos descritores gera um modelo com coeficiente maior que 80% de acertos, então é selecionado para novas avaliações. Aquele modelo que passar por todas as avaliações com melhores índices será o escolhido. Assim, o programa simula o comportamento biológico das moléculas ao correlacionar suas características estruturais com atividades específicas contra o protozoário estudado, gerando assim, um indicador-chave potencial de uma substância contra o parasita.
Fernando Berton Zanchi, um dos autores do estudo, pontua que, para facilitar o uso desse modelo, foi desenvolvido um sistema que compila o modelo escolhido para cálculo automatizado dos valores de pEC50 – o PlasmoQSAR (https://www.qsar.labioquim.fiocruz.br/). Com ele, os pesquisadores podem prever a capacidade de uma molécula bloquear o patógeno causador da malária antes mesmo de testá-lo in vitro. “Este estudo não somente trouxe resultados completos e promissores, como disponibiliza forma inovadora, aberta e facilmente aplicável por pesquisadores, indústrias farmacêuticas e grupos de pesquisa que queiram desenvolver novos modelos para outras moléculas ou outros problemas. Com esta abordagem, é possível desenvolver novos arranjos matemáticos, adaptando-os para estudos com outras doenças, outras moléculas, estudos com interações em ecossistemas e clima, bem como aplicações variadas de causa e efeito, resultando em processos mais assertivos”, destaca o decano do CFCAm, Fabrício Berton Zanchi.

A pesquisa realizada emprega um dos métodos mais avançados para a prospecção de novos remédios. Conforme relata Fernando Zanchi, o uso do PlasmoQSAR e do modelo matemático desenvolvido representa um avanço significativo em termos de economia de tempo e recursos na pesquisa de novos fármacos. “Com esses métodos, é possível reduzir substancialmente a duração da fase inicial de prospecção, que normalmente leva de um a dois anos, para apenas alguns dias. Essa agilidade permite direcionar rapidamente os esforços para compostos com maior potencial terapêutico, otimizando recursos financeiros e acelerando o desenvolvimento de novos tratamentos”, explica o pesquisador.

O desenvolvimento de modelos matemáticos  para prospecção de novos medicamentos é amplamente replicado para estudar tratamentos para outras enfermidades, como doenças infecciosas, câncer e mesmo para a malária. A contribuição do estudo descrito no artigo é a expansão da base de dados de treino e teste e o aumento significativo da precisão dos resultados para malária. O professor Fabrício explica que em geral, o setor farmacêutico não costuma publicar os modelos que emprega, especialmente em relação a doenças como o câncer, pois as empresas os utilizam internamente para prospecção de novas moléculas e validação de propostas terapêuticas: “Temos notícias que há modelos QSAR voltados para câncer, amplamente utilizados pelas principais farmacêuticas do mundo, mas não há acesso público a estes modelos, o que os tornam desconhecidos. E caso este modelos venham a ser descobertos e comercializados, podem custar milhares de dólares”.
Desafios da pesquisa no Brasil

Os resultados do estudo apontam para outro aspecto, o das dificuldades para realizar ciência de ponta no Brasil, afirma o professor Fabrício Zanchi. “As limitações financeiras, a falta de apoio institucional adequado e a luta diária contra o descrédito mal-intencionado direcionado às Instituições de Ensino, Pesquisa e Extensão geram uma escassez de recursos que impacta diretamente o avanço das pesquisas e desenvolvimento do país. Muitas vezes, o progresso científico não depende apenas da expertise dos pesquisadores, mas também de um esforço coletivo para minimamente competir com universidades e instituições que possuem grandes financiamentos. O apoio do poder público e da sociedade, valorizando e financiando a ciência, é essencial para promover um ambiente favorável ao desenvolvimento científico. No entanto, mesmo diante dessas dificuldades, a ciência do “interior” brasileiro se mantém resiliente e comprometida, produzindo estudos de grande impacto para a sociedade”, ressalta.

Um dos exemplos da persistência no cenário científico nacional, o estudo colaborativo reuniu pesquisadores especializados em diversas áreas, como a Biomedicina, Matemática, Física, Química e Ciência da Informação, agregando cientistas da Fiocruz, UFSB e UFCSPA, combinando expertises e recursos. “O PlasmoQSAR é um exemplo claro de como a ciência brasileira, mesmo enfrentando limitações de recursos, pode alcançar avanços notáveis e contribuir de forma significativa para a saúde global. Com mais investimento, poderíamos ampliar ainda mais o alcance e o impacto dessas pesquisas”, destaca o professor Fabrício Zanchi.